浦安せきぐちクリニック(内科・リウマチ科・皮膚科・泌尿器科)

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2014年7月16日

悪性関節リウマチ(血管炎を伴った関節リウマチ)

既存の関節リウマチ(RA)に血管炎をはじめとする関節外症状を認め難治性な場合、悪性関節リウマチ(MRA)という。
悪性関節リウマチの1年間の受療者数は4,000人と推定されているが、悪性関節リウマチと診断される年齢のピークは60歳代。男女比は1:2とやや女性に多い傾向にある。悪性関節リウマチの血管炎は全身性動脈炎型と末梢動脈炎型の2つの型にわけられる。

血管炎以外の臓器症状としては間質性肺炎を生じると生命予後不良である。関節リウマチと同様に病因は不明であるが、悪性関節リウマチ患者の関節リウマチの家族内発症は12%にみられ、体質・遺伝性が示唆されるが、遺伝性疾患といえるほどの強い遺伝性はない。HLA抗原との関係では、関節リウマチはDR4との相関が指摘されているが、悪性関節リウマチではその相関がより強い。全身血管炎型では既存の関節リウマチによる多発関節炎のあるところに、38℃以上の発熱、体重減少を伴って皮下結節、紫斑、筋痛、筋力低下、間質性肺炎、胸膜炎、多発単神経炎、消化管出血、上強膜炎などの全身の血管炎に基づく症状がかなり急速に出現する。末梢動脈炎型では皮膚の潰瘍、梗塞、又は四肢先端の壊死や壊疸を主症状とする。

全身血管炎型ではリウマトイド因子高値、血清補体価低値、免疫複合体高値を示す。
治療の基本方針は抗リウマチ薬による関節リウマチそれ自体の治療を継続し寛解に導くこと。悪性関節リウマチの薬物治療はステロイド薬、TNF阻害剤をはじめとする生物学的製剤、免疫抑制剤、抗凝固剤などがあり、そのほか血漿交換療法も行われることがある。悪性関節リウマチの転帰は、軽快21%、不変26%、悪化31%、死亡14%、不明・その他8%との最近の疫学調査成績がある。なお死因は呼吸不全が最も多く、次いで感染症の合併、心不全、腎不全などがあげられる。

2014年7月15日

生物学的製剤雑談

B型肝炎の場合、関節リウマチに対して生物学的製剤は基本的には使用しない方がよい。
B型肝炎抗原陽性者は、原則、生物学的製剤は禁忌です。やむを得ない場合はありますが・・・。
C型肝炎に関しては、データがないため、適宜考慮すべき。

ニューモシスチス肺炎(PCP)、これは思い出深いです。
竹内教授に指示され東京医科歯科大学の針谷教授がまとめられたPAT研究会に参加させていただきPCPについて、いろいろな議論がなされていたのを思い出します。
発見にはβDグルカンが有用です。当院では、必ずステロイド、メトトレキサートや生物学的製剤を使用されている関節リウマチの方の血液検査でβDグルカンを測定しております。

妊娠中の生物学的製剤(TNF阻害薬)はカテゴリーBで、動物実験では胎児にリスクなし。ただし、有益性を考慮のうえとなります。インフリキシマブ(レミケード®)とアダリムマブ(ヒュミラ®)は、妊娠後期には胎盤を多量に通過し胎児が母体と同じ血中濃度で暴露されるし、メトトレキサートと併用でないと効果が不十分のため、やはり妊娠の場合は使用できないと考えます。

一方、エタネルセプト(エンブレル®)の胎盤通過量は、はるかに少なく、妊婦=エタネルセプト(エンブレル®)のように使用されている先生もいらっしゃいます。最近は、UCB(シェーン先生がご活躍)のセルトリズマブペゴル(シムジア®)が胎盤通過量が少ないため、妊婦=セルトリズマブペゴル(シムジア®)になりつつ(?)あります。

一般的に、TNF阻害薬は妊娠が確認されたら直ちに投与を中止することが第一です。
しかし、抗TNF阻害薬が全妊娠期間にわたり必要と考えられる場合には、考慮のうえインフォームドコンセントのもとに使用されることもあります。

2014年7月13日

関節リウマチに使用される生物学的製剤の命名法

生物学的製剤の一般名の命名法に一定の法則があります。羅列します。

語尾“マブ(mab)”・・・単クローン抗体
語尾“キシマブ(ximab)”・・・キメラ型単クローン抗体
TNF-αと結合する可変領域がマウス由来であるが、その他の定常領域をヒト由来の免疫グロブリンに置換したもの。キメラ型は薬効を妨げる中和抗体を惹起し易いという弱点がある。

例:インフリキシマブ(レミケード®)

関節リウマチに対する生物学的製剤の中で最も歴史のある薬剤。抗体のTNFに対する結合部分が一部マウス由来の成分で構成されており、その部分に対する抗体(中和抗体)が出現し効果が減弱するのを防ぐために、メトトレキサート(MTX)を併用する必要があります。TNF阻害薬のなかでは唯一の点滴製剤であり効果の発現は人にもよるが数日以内と早い特長がある。もし効果不十分であれば投与量の増量もしくは投与間隔の短縮することで効果が得られる。

語尾“ズマブ(zumab)”・・・ヒト化モノクローナル抗体
可変領域のうち相補性決定領域(complementarity-determining region:CDR)がマウス由来で、その他のフレームワーク領域(framework region:FR)をヒト由来としたもので、免疫原性(中和抗体を産生させる能力)はキメラ抗体よりもさらに低減する。

例:トシリズマブ(アクテムラ®)

本邦発のヒト化抗IL-6受容体モノクローナル抗体製剤。IL-6はTNFと同じく関節リウマチの炎症に関与するサイトカインの一つで、関節リウマチの病態のなかでも重要な役割を演じていることが知られています。トシリズマブはIL-6の受容体を阻害する作用があり、多くの臨床研究で関節リウマチに対する有効性が示されています。また、海外で実施された臨床研究(ADACTA試験)では、MTXを併用しなかった場合の直接比較でアクテムラがヒュミラよりも有効性が優れていることが示されましたGabay C et al. Lancet. 2013; 381: 1541-50

例:セルトリズマブ(シムジア®)

PEG化 抗ヒトTNFα抗体
Fc領域を有さないため胎盤通過に関与するFcRn受容体の影響を受けず胎盤通過が極めて少ないことが報告されている。
Toxicol Sci.2011;2011:122:170

語尾“ムマブ(mumab)”・・・完全ヒト型単クローン抗体
ヒト抗体遺伝子を導入したトランスジェニックマウスを用いて、完全なヒト型抗体の産生が試みられている。

例:アダリムマブ(ヒュミラ®)
ヒト型抗ヒトTNF-αモノクローナル抗体で、関節リウマチと乾癬の治療に用いられる。

例:ゴリムマブ(シンポニー®)
抗ヒトTNFα抗体で、関節リウマチの治療に用いられる

語尾“セプト(cept)”・・・リガンドの受容体にヒトIgGのFc部分を結合したもので、Fc部分を結合することで生体内での半減期が延長される。

例:エタネルセプト(エンブレル®)
例:アバタセプト(オレンシア®)

CTLA-4 分子の細胞外ドメインとヒト免疫グロブリンIgG1 のFc 領域からなる可溶性融合蛋白で、抗原提示細胞表面のCD80/86 に結合することで、CD28 によるT細胞の活性化を阻害し抗リウマチ効果を示すT 細胞選択的共刺激調節剤である。完全ヒト抗CTLA-4抗体製剤。T細胞の活性化を抑制するCTLA-4に結合し、CTLA-4とリガンドのCD80やCD86の相互作用を遮断する。

2014年7月12日

台風で関節が痛む

古来から関節リウマチは、気圧が下がる、冷える、湿度が高い、つまり梅雨どきに関節痛がつらいとされております。

この台風で、皆さん大丈夫でしたか?

2014年7月11日

血圧測定-どっちの腕で測れば良いの?

答えは、右上腕です。

血圧測定部位は心臓から遠ざかると脈波の波形が変化するので心臓から出たばかりの大動脈弁の直上で大動脈圧を測るのが理想的です。
つまり、人間の解剖的位置から心臓に近いのは右上腕ということになります。

なお、手首で測定する血圧計は基本的にはあてになりません。
右腕は左腕より約2mmHg高くなります。血圧の左右差がある場合もあるので、時間があれば両腕でも測定してみてはいかがですか?
もし、血圧の左右差があれば動脈硬化などによる狭窄が考えられます。

2014年7月10日

関節リウマチに生物学的製剤はいつ使うの?

関節リウマチの勢いが強いときには、使用を考慮した方がよろしいです。
関節リウマチの勢いが内服薬で制御できていたが再燃してきた場合にも使用を考慮した方がよろしいです。
最後に、関節破壊のスピードが早い場合にも使用を考慮した方がよろしいです。

いずれにせよ関節リウマチの治療は柔軟に対応することが大切です。

2014年7月9日

関節リウマチ治療の光と陰-生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き

ご恩ある亀田秀人先生(東邦大学医療センター大橋病院 膠原病リウマチ科教授)がその委員の一人となり、関節リウマチにおける「生物学的製剤と呼吸器疾患・診療の手引き」が刊行されました。海外のエビデンスをそのまま日本にあてはめるという古くからの慣習がありますが、日本は日本ですので日本にあった診療のガイドラインということでとても期待されております。

関節リウマチの治療においては、生物学的製剤という画期的な治療法が開発され治験期間も含めればすでに18年目を迎えております。
インフリキシマブ(レミケード)の治験で、せっせと調剤し点滴し、その間に血圧を測ってと今ではなつかしく思いますが、もう約20年も前のことになってしまいました。
このように私は、生物学的製剤を日本で初めて関節リウマチに導入した施設でリウマチの診療に携わり、その治療の光と陰につき様々なことを経験してきました。

生物学的製剤が広まる以前は施設ごとで関節リウマチの治療の実力差があったのですが現在は生物学的製剤の種類も多くなり、施設間の実力差を埋める結果になっております。
言い換えれば、どこに行ってもリウマチ専門医にかかれば例えば私のようなリウマチ膠原病内科であっても整形外科であっても関節リウマチの勢い(関節痛・関節腫脹・CRP/血沈などの炎症)を止める事(光)はできるようになったということです。

当たり前のことではあるのですが、今回の発刊が良い例であるように、ただ関節リウマチの勢いを止めるだけが関節リウマチの診療ではないということです。
このことはリウマチ膠原病内科の診療をしている先生にはとてもよくお分かりと存じます。診療自体、とにかく丁寧だと思います。

私の診察の実際をご紹介しますと、まず診察室にお入りいただき、よく症状などにつきお話を伺い、血圧・脈拍測定、全身のリンパ節腫脹の有無、のど・歯の状態の確認、呼吸音、心音・心拍数を診て、そしてやっと全身の関節所見を拝見し、皮膚の状態を確認して血液検査を受けていただき場合により関節エコー、レントゲン/CT撮影をしていただき、それらの結果を総合評価して治療を決めて診察が終わるという具合です。

免疫という感染症から身を守るシステムが異常になっているのが膠原病ですから、その一つである関節リウマチも例外ではありません。
おのずと治療は、免疫を抑える、つまり感染に弱くなる治療を行います。
生物学的製剤も本来ならば、感染防御に働く物質を抑えるわけですので生物学的製剤を使用しない場合に比べ感染症をひきおこす(陰)確率は増します。
感染症で致命的な経過をたどる不幸な方のなかで少なからぬ割合を呼吸器合併症が占めているのは事実です。
間質性肺炎、ニューモシスチス肺炎、細菌性肺炎、肺結核など呼吸器合併症は管理すべきものです。

以前から、そうであるように関節リウマチ診療の実力差は、光と陰の管理バランスで決まると思います。

2014年7月8日

インターフェロン不要のC型慢性肝炎治療薬

昨年11月のブリストル・マイヤーズの発表後、このたびやっとインターフェロン(IFN)およびリバビリンの併用が不要な治療薬のダクラタスビル(ダクルインザ Ⓡ)とアスナプレビル(スンベプラⓇ)がインターフェロン(IFN)治療不適のゲノタイプ1型のC型慢性肝炎の適応で日本初の同時承認を取得しました。

心待ちにしていた薬剤の承認です。今後を期待しましょう。

2014年7月7日

風疹ワクチン

風疹は、予防接種を受けることが重要です。
妊娠する可能性のある女性は、事前に予防接種を受けておくことが大切です。
過去に風疹にかかったかどうか記憶が不確かな場合は、医療機関で抗体価の検査を受け、必要に応じて予防接種を受けることをお勧めします。

また、抗体が陽性の人が予防接種を受けても特別な副反応は起こらないとされているため、抗体価の検査を受けずに直接予防接種を受けても差し支えありません。
抗体価の低い人は予防接種により、追加免役の効果が望めます。

妊娠の可能性のある年代の女性が予防接種を受ける場合は、胎児への感染を防止するため、妊娠していないことを確かめたうえ、予防接種を受けることになります。
予防接種後は、最低2~3か月間の避妊が必要です。 また妊婦のパートナーや働き盛り世代の男性、同居の乳幼児や学童から妊婦への感染にも注意が必要です。

2014年7月6日

動悸とはいったいなんでしょう

内科的な話です。
何気なく”動悸”という言葉を使いますが、では動悸とはなんでしょうか?

動悸とは、心臓の存在を意識する感覚です。

どういうときに心臓の存在を意識するのでしょうか?
脈が早いか遅くなったとき、心臓の収縮力が強くなったとき、心臓の壁の動きが変になったときです。

動悸には、感受性の差があります。つまり、感じ易い人や感じにくい人がいます。
ナーバスな人は、動悸をよく感じるし、すぐ重篤な病気と思って受診してもぜんぜんたいしたことがないことや、しっかりとした心臓の異常があってもぜんぜんわからずたいへんなことになったなど様々です。

以下のリンクから問診票(リウマチ科は初診用と再診用があります)をダウンロードしていただき、あらかじめ記入してご来院いただきますと、比較的スムーズにご案内することができます。ご協力をよろしくお願いいたします。

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